——利拉鲁肽与体重控制
肥胖定义的新概念
肥胖可以引起多种疾病，包括高血压、血脂代谢紊乱、血糖代谢紊乱、非酒精性脂肪肝病（NAFLD），并增加心血管病及某些肿瘤发生风险。肥胖可以分为中心性肥胖和周围型肥胖。中心性肥胖主要是由堆积在心脏、肾脏、肝脏等内脏器官的内脏脂肪造成，以腹围增大为主要表现。由于内脏脂肪通过分泌多种有害的细胞因子诱导炎症反应和胰岛素抵抗，增加心血管病和2型糖尿病发生风险，因此，内脏脂肪对人体的危害尤重。
近年来，随着对肥胖的认识加深，对其严重程度的担忧也在增加。2011年，美国临床内分泌医师协会/美国内分泌协会（AACE/ACE）将肥胖作为一种慢性疾病状态。而今年AACE/ACE联合召开的肥胖共识会议上，提出新的概念，认为以往的基于BMI的肥胖诊断定义需要更新，并提出了新的诊断策略，不仅仅依据BMI，还考虑到肥胖对于健康的影响。所有的患者均需要根据下列步骤进行评价：
1.根据种族分层校正后的BMI值进行筛查。
2.对肥胖相关并发症进行一系列临床评估。
3.针对不同并发症的标准，进行并发症危险分级。
4.采用AACE/ACE肥胖管理流程对特定的并发症采取相应的预防/干预策略。
由此可见，人们已经将肥胖的重要性提升到了前所未有的高度，糖尿病的治疗需要兼顾降糖与减重。
GLP-1受体激动剂与减重
胰高血糖素样多肽1（GLP-1）是一种肠道分泌的激素，可通过葡萄糖依赖的形式促进胰岛素释放，同时抑制胰高血糖素分泌，发挥降糖作用。此后的研究发现，GLP-1还具有促进胰岛β细胞增殖、改善胰岛素敏感性、抑制食欲、减轻体重等方面的作用。
目前国内上市的GLP-1受体激动药物中，艾塞那肽是人工合成的GLP-1受体激动剂，其氨基酸序列与人GLP-1同源性为53%。利拉鲁肽是经化学修饰获得的人GLP-1类似物，与人GLP-1有97%的同源性，因而抗体产生比例低。艾塞那肽半衰期为3.5h；而利拉鲁肽为13 h，效用持续24 h，每日只需注射1次。利拉鲁肽延缓胃排空的作用弱于短效GLP-1受体激动剂。因此，理论上，利拉鲁肽除了GLP-1固有的特点外，还具有患者依从性好，有利于基础血糖控制，胃肠道反应弱等特点，临床研究已经验证了这一点。近年来的研究还发现，GLP-1受体激动剂对减轻2型糖尿病患者体重及改善患者的脂肪含量和比例发挥作用，因而成为了研究的新热点。
研究显示，GLP-1受体激动剂具有减轻体重的作用。2006年Tushuizen M. E等人在Liver International发表文章，对一例59岁男性2型糖尿病患者在艾塞那肽联合二甲双胍治疗44周前后采用MRI和1HMRS进行对比发现，该患者肝脏脂肪含量降低73%。ALT水平也显著降低一半以上。随后，Daniel JC等人在2012年发表的文章中介绍了25例2型糖尿病合并肥胖、肝脏脂肪变性的小样本人群，采用GLP-1受体激动剂治疗6个月后，1HMRS测量的肝内脂肪含量显著减少42%。而Jendle等2009年发表在Diabetes Obes Metab的研究显示，利拉鲁肽主要减少的是内脏脂肪组织而非皮下脂肪组织。这说明利拉鲁肽可能通过减少内脏脂肪组织，减轻炎症反应和胰岛素抵抗，进而预防和控制代谢紊乱及心血管并发症。
体重增加是在糖尿病治疗中常面临的不良反应，尤其在胰岛素、磺脲类、噻唑烷二酮类药物治疗过程中经常遇到。与其他类别的降糖药比较，利拉鲁肽显示出了独特的减重效应，LEAD2研究显示，与格列美脲组比较，利拉鲁肽组（1.2 mg或1.8 mg）均显著降低患者腰围（P≤0.0001）。 B. Zinman等2011年发表的一篇Meta分析显示，利拉鲁肽在达到HbA1c<7% 且不增加低血糖及体重增加的复合终点方面显著优于其他2型糖尿病治疗药物。Astrup A等发表在《柳叶刀》的文章提示，不同剂量的利拉鲁肽均较奥利司他更明显地降低肥胖2型糖尿病患者的体重。
GLP-1受体激动剂根据作用时间可分为短效和长效。理论上讲，短效GLP-1受体激动剂具有更显著的延缓胃排空作用，从而可以进一步抑制食欲，有利于减轻体重，然而，临床研究却得到了不同结果。2009年发表在《柳叶刀》杂志的LEAD-6研究结果显示，利拉鲁肽（1.8 mg QD）组和艾塞那肽（10 μg BID）组进行了26周的头对头比较后，发现尽管利拉鲁肽组在血糖控制、低血糖事件、消化道不良反应等方面均优于艾塞那肽组，而两组体重减轻无显著差异。Kapitza等在2013年发表的文章显示，经过28天治疗，利拉鲁肽的减重效果优于短效GLP-1受体激动剂利司那肽，两组平均体重分别下降2.4 kg和1.6 kg。这提示，利拉鲁肽除了低血糖事件少，消化道反应较轻外，减重效果与短效GLP-1受体激动剂相当。2011年发表于Diabetes Obes Metab的一项荟萃分析显示，利拉鲁肽减少内脏脂肪的作用与基线水平相关，基线腰围越大，利拉鲁肽的效果就越显著，提示利拉鲁肽对于严重肥胖患者带来的获益更多。利拉鲁肽带来获益的具体机制还需进一步研究。另外，针对中心型肥胖的一个重要表现——NAFLD，多项研究显示，利拉鲁肽具有减轻NAFLD，降低转氨酶水平，延缓肝脏纤维化发展等作用。
小结
利拉鲁肽作为长效GLP-1受体激动剂，具有低血糖事件少、消化系统不良反应发生率低、患者依从性高、降糖效果显著，减重和代谢改善作用显著以及胰岛β细胞保护等优点。基于目前利拉鲁肽在糖尿病作用各个环节中的出色表现，ADA/EASD 2012立场声明建议，在二甲双胍单药治疗效果不佳时，可联合其他降糖药物。其中，GLP-1受体激动剂以有效降低HbA1c、低血糖风险小、减轻体重的临床优势被推荐作为二甲双胍治疗失效后的用药选择之一。2013 AACE最新指南则推荐GLP-1受体激动剂作为仅次于二甲双胍的优先用药选择, 以及与二甲双胍联合用药的首选。
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