国际糖尿病 2014-5-8 19:16:00 刘尊永 唐平健 南方医科大学
刘尊永：临床人胰岛移植是1型糖尿病（T1DM）的理想治疗手段之一。2000年前，全球共有493例T1DM成年患者进行了同种异体胰岛移植，1年后脱离胰岛素 治疗的比例为8.1%。Shapiro AM等于2000年应用Edmonton方案对T1DM患者行胰岛移植，90%的患者在1年后即可完全脱离胰岛素治疗，为胰岛移植开辟出一条新的成功途 径。在此后的5年中，又有471例T1DM患者在全球43个移植中心接受了胰岛移植。最新统计数据显示，胰岛移植1年后脱离外源性胰岛素治疗者达81%， 但远期效果较差。
刘尊永：在新西兰惠灵顿召开的第七届IDF-WPR会议上，Philip O彰onnell对Edmonton方案的效果进行了综合分析报告，认为Edmonton方案的成功之处在于①分离出高质量的纯化胰岛；②植入足够数量的 胰岛（10000IEQ/Kg体重），平均每个受体接受2~3条；③使用无糖皮质激素的免疫抑制剂方案。另外，Edmonton方案也存在一些问题：①免 疫抑制剂对排斥反应的抑制时间较短，他克莫司、西罗莫司可能会剂量依赖性地抑制胰岛移植物的血管化过程。②胰岛分离纯化技术仍不完善，获取的胰岛数量及活 力不足。③不明原因的进行性胰岛丢失。这些问题使得临床人胰岛移植5年后完全脱离胰岛素治疗的比率仍不足10%。
刘尊永：目前临床人胰岛移植主要存在两大障碍，即胰岛细胞来源不足及移植后的免疫排斥反应。胰岛细胞的来源有：①同种异体胰岛：主要来源于成人胰岛及胎儿胰岛，临 床上较为缺乏；②异种胰岛：猪是异种胰岛来源的首选，有报道牛、犬、恒河猴等也可作为胰岛移植的供体来源，但种属差别较大，移植排斥反应较为强烈，目前尚 无突破性进展；③其他来源：胰腺导管细胞、胎胰干细胞、干细胞或其他具有胰岛素代谢特征的特殊细胞，仍处于实验研究阶段。移植后的免疫排斥是面临的第二大 难题，尽管防治方法很多，但效果均不理想，即便是Edmonton方案也不能避免免疫排斥及长期使用免疫抑制剂所带来的一系列副作用。近年来有很多学者认 为，解决异体移植排斥反应的关键在于诱导受体对供体的细胞、组织或器官产生免疫耐受，从而避免长期服用免疫抑制剂所带来的毒副作用，这一方案有望成为解决 移植排斥问题的重要手段，Rossini（2003年Banting奖获得者）在第63届ADA大会的演讲中也指出“免疫耐受是未来胰岛移植成功的方 向”。然而，目前尚无某种方法能够达到持久、稳定的免疫耐受效果，因此这条路还很漫长。
刘尊永：鉴于目前所面临的诸多障碍，我们不得不对影响胰岛移植成功率的诸多因素重新进行思考，我们是否忽略了其他重要环节呢？2006年有研究者提出，移植胰岛快 速和充分的再血管化过程对于胰岛的功能及生存有重要意义，而这一过程的延迟和不充分将使胰岛移植物缺乏充足的血氧及养料供应，从而导致胰岛死亡及早期功能 丧失，这为我们提供了一条新的思路和启示。
胰岛移植前的分离、纯化过程会直接破坏其固有的微血管灌流系统，因此胰岛移植后无法象实体脏器移植那样通过人工血管吻合术立即恢复其血运。此外，常用的免 疫抗排斥药物能剂量依赖性地抑制胰岛细胞的血管新生。多项研究表明，即使移植足够数量的胰岛细胞，在胰岛移植后的1~2周内也有接近70%的移植胰岛因缺 血、缺氧死亡，尤其是接近胰岛细胞团中央的胰岛细胞死亡率显著增加。目前普遍认为，胰岛移植后3～5天才可见到新生血管，移植7～14天后才可见到有新的 血液循环初步建立，也有研究提示胰岛移植至少到几个月后才能形成完整的血管结构。2007年Torsten Erich等利用PET对植入受体肝门静脉的预先标记18F-FDG的人胰岛细胞进行活体荧光成像观察，发现在胰岛植入后24小时内，即有约50%的胰岛 细胞被破坏，首次在人类活体影像上证实了胰岛植入后所面临的严峻生存环境。因此，胰岛移植实际上是胰岛微器官在体内再血管化的一个艰难而又漫长的过程，不 能耐受这种高度缺血、缺氧移植环境的胰岛细胞将不可避免地走向死亡。大量基础及临床证据均显示胰岛移植物的再血管化过程具有重要意义，同时也合理地解释了 为何目前临床一次成功的人胰岛移植往往需要由几个供体提供胰岛这一不可行的现状。
目前，刘尊永：胰岛移植物再血管化的分子机制并不明了，而VEGF是其中一个关键性促血管新生分子，多项研究表明VEGF在体外及体内均能促进胰岛微血管内皮及导 管细胞的生长，在胰岛细胞中转入人源VEGF的cDNA能显著促进胰岛细胞的血管化进程及功能存活。另有研究表明，通过iPLA2转染胰岛细胞并修复胰岛 微血管内皮细胞线粒体膜磷脂的氧化损伤，可以在一定程度上修复因微血管内皮细胞凋亡导致的胰岛微循环障碍，进而维系胰岛β细胞的功能与再生。也有学者提出 于，胰岛移植前对胰岛移植部位进行血管化预处理后再进行胰岛移植也将有助于移植胰岛的血管重建和移植物的长期存活。
综上所述，胰岛移植物在移植部位微循环的重建延迟或障碍可能是目前临床胰岛移植困境中被长期忽略的重要环节，深入研究胰岛移植物的微循环重建机制无疑为当 前较为局限的临床胰岛移植研究提供了一个全新的研究模型，这对提高临床人胰岛移植成功率及长期存活率具有重大的实用价值。
来源：金五点 http://www.jwdxt.com/
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